3ème PARTIE
Docteur Guy TOUATI
Hôpital Robert Debré, Paris
Les études sur l'effet de l'hormone de croissance chez l'enfant atteint d'arthrite chronique juvénile sont rares et portent sur de petits nombres d'enfants.
Deux études récentes ont été menées une à Londres, l'autre à Paris. Bien qu'ayant comporté des différences dans leur conduite, ces 2 études ont montré des résultats comparables. Nous décrivons ici le déroulement et les premiers résultats de l'étude française.
Depuis juin 1994, 15 enfants atteints de formes systémiques sévères d'ACJ, initialement âgés de 6 à 12 ans, ont été traités par hormone de croissance (Hormone recombinante Génotonorm©, laboratoire Pharmacia & Upjohn) à la dose de 1,4 U/kg/semaine. Cette hormone a été administrée en injections sous-cutanées, 1 injection par jour tous les jours pendant 1 an. Au début de l'étude, tous les enfants avaient une taille inférieure à -3 DS pour l'âge. Tous recevaient une corticothérapie depuis plusieurs années et l'évolution de la maladie inflammatoire n'était que partiellement contrôlable par le traitement médical.
Comme il n'était pas possible d'envisager un groupe contrôle recevant un placebo pour apprécier l'effet réel du traitement, l'analyse a été faite en comparant chaque enfant à lui-même et les enfants ont été suivis pendant 1 an de traitement, ainsi que pendant 1 an suivant l'arrêt du traitement.
Un enfant a arrêté le traitement au bout de 6 mois à la demande de la famille pour raisons personnelles. Les résultats analysés portent donc sur 14 enfants.
La sécrétion d'hormone de croissance des enfants avant traitement a été étudiée dans deux conditions : sécrétion spontanée pendant la nuit, et capacité de sécrétion lors d'un test de stimulation par des stimulants pharmacologiques (Glucagon-Betaxolol). La capacité de sécrétion après stimulation était normale chez 14 des 15 enfants. Cependant, la sécrétion spontanée nocturne était inférieure aux normes chez 7 des 15 enfants. Il n'existait aucune corrélation entre la sécrétion de l'hormone de croissance mesurée et la dose de corticoïdes reçue par les enfants. D'autres marqueurs de l'effet de l'hormone de croissance (IGF1, IGFBP3) ont été mesurés et se situaient dans les valeurs basses des normes.
Après mise en route du traitement les enfants ont été vus en consultation ou en hospitalisation tous les 3 mois pendant l'année de traitement, puis ont été suivis pendant l'année suivant l'arrêt du traitement. Ont été étudiés :
La figure montre l'effet sur la vitesse de croissance (nombre de cm pris en 1 an) avec les valeurs avant traitement et après 1 an de traitement par hormone de croissance chez les 14 enfants, ainsi que l'évolution dans l'année suivant l'arrêt du traitement chez 11 enfants.
Il est à noter que la vitesse de croissance a augmenté chez tous les enfants, passant en moyenne de 1,9 à 5,4 cm par an, soit de -5 DS pour l'âge avant traitement à -0,5 DS pendant l'année de traitement. Ce retour à une valeur proche de la moyenne pour l'âge a permis en moyenne une stabilisation de la croissance en taille. Cependant, les résultats sont très variables d'un enfant à l'autre : 3 enfants ont eu une croissance suffisamment accélérée pour permettre un rattrapage en taille, 5 enfants ont vu leur taille se stabiliser, 6 ont eu une plus faible amélioration de leur vitesse de croissance et ont ainsi vu leur situation en taille continuer de s'aggraver (mais moins qu'avant le traitement).Il est à noter que dans le même temps les enfants ont perdu du poids, d'où une modification parfois très importante de l'aspect corporel avec une diminution de l'excès relatif du poids par rapport à la taille.
Chez tous les enfants, la vitesse de croissance a de nouveau nettement ralenti à l'arrêt du traitement confirmant l'effet bénéfique du traitement par hormone de croissance.
Effet sur la composition corporelle
Cet effet a été particulièrement mesuré car sous l'effet conjoint de la maladie et du traitement par corticoïdes, les enfants ont habituellement une amyotrophie (fonte des muscles) et une accumulation en excès de graisse.
L'action de l'hormone de croissance a été mesurée par deux méthodes différentes : absorptiométrie corporelle mesurant la masse totale de muscle et de graisse, et étude sur coupe de cuisse en IRM mesurant la surface du muscle et de la graisse au niveau de la cuisse. Les résultats de ces mesures pendant l'année de traitement sont montrés dans le Tableau ci contre.
La masse des muscles augmente en moyenne de 12% pendant l'année de traitement.
Dans le même temps la masse de graisse diminue de 20 à 30%.
TEMPS EN MOIS | 0 | 6 | 12 |
| IRM | |||
| Surface des MUSCLES | 3837 | 4156 | 4327 |
| en mm2 | +/-978 | +/-1418 | +/-1290 |
| Evolution en % | + 8,3 | + 12,8 | |
| Absorptiometrie | |||
| Masse des MUSCLES | 16,4 | 17,7 | 18,4 |
| en kg (ABS) | +/-1,4 | +/-1,6 | +/-1,8 |
| Evolution EN % | + 7,9 | + 11,9 | |
| IRM | |||
| Surface de GRAISSE | 4673 | 3229 | 3292 |
| en mm2 | +/-1626 | +/-1440 | +/-1619 |
| Evolution en % | - 30,9 | - 29,6 | |
| Absorptiometrie | |||
| Masse de GRAISSE | 5,6 | 4,3 | 4,5 |
| en kg (ABS) | +/-0,6 | +/-0,5 | +/-0,5 |
| Evolution en % | - 23,6 * | - 19,2 * |
Il n'a pas été observé de modification notable de l'évolution de la maladie rhumatologique ou de l'inflammation au cours de l'année de traitement.
Les résultats des mesures effectuées ne sont encore que partiellement disponibles. Au vu des résultats chez les 10 premiers enfants, il semble que l'hormone de croissance puisse modifier le renouvellement osseux en l'accélérant. Cependant, aucun effet notable n'a été observé sur la densité des os après 1 an de traitement. Mais on sait qu'un suivi sur une période plus longue serait nécessaire pour savoir si un effet positif de l'hormone de croissance peut être observé sur la densité osseuse.
Du fait que l'hormone de croissance peut théoriquement, en se surajoutant aux corticoïdes, produire un risque de diabète, cet effet a été surveillé par la réalisation régulière d'épreuves d'hyperglycémie provoquée et de mesures de l'hémoglobine glycosylée.
Dans l'ensemble, il existe une légère augmentation (bien que non significative) de la glycémie et une augmentation de l'hémoglobine glycosylée qui passe en moyenne de 5,4 à 5,9%. Ceci s'accompagne d'une probable résistance à l'insuline chez les enfants traités.
Ces effets sont sans conséquences néfastes pour les enfants sur 1 an mais devraient continuer à être surveillés en cas de traitement plus prolongé.
Un enfant a présenté en cours de traitement une ostéolyse de la tête du fémur.
Un enfant a présenté pendant l'année de traitement une protéinurie (présence de protéines dans les urines) sans lésions rénales sévères.
Un enfant a présenté dans l'année qui a suivi l'arrêt du traitement une atteinte rénale grave.
Ces complications ont été considérées comme des complications de la maladie rhumatismale inflammatoire et n'ont pas conduit à modifier les traitements par hormone de croissance.
Aucun effet indésirable grave n'a jusqu'à présent été attribué à l'hormone de croissance. Néanmoins une poursuite de la surveillance sur un plus grand nombre de patients et sur des durées plus longues de traitement reste indispensable.
Un traitement par hormone de croissance à forte dose pendant 1 an permet d'améliorer la vitesse de croissance, d'augmenter la masse des muscles et de diminuer la surcharge en graisses chez des enfants atteints de formes sévères d'arthrite chronique juvénile.
Ces résultats obtenus à court terme rendent nécessaires des études à plus long terme pour apprécier le bénéfice et les indications éventuelles d'un tel traitement chez les enfants atteints d'arthrite chronique juvénile.
Les résultats obtenus nous ont amené à entreprendre une deuxième étude chez les mêmes enfants ayant déjà participé à la première étude. Ce nouvel essai thérapeutique consistera à voir si les effets favorables obtenus sur 1 an de traitement se prolongent sur une durée plus longue (au moins 3 ans de traitement). Les traitements sont donc repris dans les même conditions avec une poursuite de la surveillance tous les 6 mois. L'analyse des premiers résultats ne sera disponible qu'à la fin de l'année 2000.
Par ailleurs, une étude rétrospective nous a montré que les enfants perdent déjà environ 2 DS en taille dans les 3 premières années de l'évolution de l'ACJ. Cette constatation et l'observation que le traitement par hormone de croissance permet d'améliorer la croissance, mais ne permet pas de rattraper le retard de taille déjà constitué, nous ont conduit à organiser un essai thérapeutique préventif, essai collaboratif européen auquel devraient participer 5 équipes de rhumatologues et d'endocrinologues dans 4 pays (France, Angleterre, Italie et Hollande). Cette étude qui devrait démarrer début 1998 s'adressera aux enfants dont la maladie a débuté récemment (moins de un an) et visera à montrer si un traitement très précoce peut prévenir la constitution d'un retard de taille important chez ces enfants.
Ces études sont difficiles et longues à élaborer. Il se passe souvent 1 à 2 ans entre la première conception d'une telle étude et le début de la réalisation. Ces délais qui peuvent apparaître bien longs aux familles, comme aux médecins qui soignent ces enfants, sont néanmoins nécessaires pour élaborer et soumettre de tels projets aux avis des autorités administratives, médicales ou éthiques dont chacune demande l'avis d'experts avant de donner son accord. Ces précautions restent néanmoins indispensables pour assurer la protection des enfants et éviter que de tels traitements ne soient menés sans aucune surveillance et sans aucune analyse objective de leurs résultats.
La totalité de cet article sera bientôt disponible.