COMPTE RENDU DE LA NEUVIEME JOURNEE DE L’ASSOCIATION DE RECHERCHE SUR LA POLYARTHRITE (A.R.P.)

La neuvième journée de l’Association de Recherche sur la Polyarthrite s’est tenue le 16 octobre à la Fondation Rothschild à Paris.

Tous les chercheurs subventionnés par l’A.R.P. en 97- 98 présentaient le bilan de leurs travaux devant les membres du comité Scientifique de l’A.R.P., son Conseil d’Administration, les chefs de service et les Praticiens Hospitaliers des services de Rhumatologie de toute la France.

Après une introduction du Professeur Maxime DOUGADOS de Paris, un des membres du Conseil d’Administration de l’A.R.P., les différentes sessions se sont déroulées devant une assistance nombreuse et très intéressée.

Cette année, la journée de l’A.R.P. a permis, au cours de différentes sessions et à travers des travaux de recherche fondamentale financés par l’association, de présenter diverses études prometteuses. Ainsi par exemple, dans le domaine des modèles expérimentaux capables d’aider à l’étude de cette maladie, deux types de modèle de souris génétiquement modifiés ont été présentés.

Le premier, celui de l’animal KRN développé dans le laboratoire de l’INSERM U 184, apparaît comme un modèle très original, dans lequel la reconnaissance du complexe majeur d’histocomptabilité du sol par un récepteur T transgénique déclenche une polyarthrite spontanée très agressive et très proche de la P.R. Ce modèle représente un moyen performant pour identifier les gènes susceptibles d’induire des manifestations articulaires. Ce même modèle a été utilisé par une autre équipe de l’INSERM U 479 à Bichat pour analyser le rôle du V.E.G.F. (Vascular Endothelium Growth Factor), un des médiateurs pivots dans l’angiogénèse.

Le deuxième modèle expérimental, basé sur la technologie de la transgénèse est celui de souris génétiquement modifiées, développé à l’Institut d’Immunothérapie de l’Hôpital Civil de Strasbourg pour les facteurs rhumatoïdes (FR). L’obtention de ces diverses souris permettra d’approcher les mécanismes qui président à la production des F.R. par les lymphocytes B.

Autre point fort de cette neuvième journée de l’A.R.P., est l’étude génétique de la P.R. L’étude multicentrique, fruit de la collaboration d’équipes parisiennes du centre Viggo petersen, de l’INSERM U 338, de l’hôpital St Louis, avec le Genethon, sous l’égide de l’A.R.P., de la Société Française de Rhumatologie, avance et continue ses recherches sur les régions génomiques associées de la prédisposition génétique de la maladie. Les résultats de la première exploitation systémique du génome ont été présentés.

Publiés en septembre dernier dans The Proceding of the National Academy Of Science of USA, il apparaît que outre le locus HLA (déjà connu depuis longtemps) une vingtaine de régions ont été détectées comme pouvant convenir des gènes de prédisposition à la P.R. Suite à des études complémentaires, il ressort qu’une région du chromosome 3 et une du chromosome 1 pourraient être impliquées en interaction avec la région HLA dans la prédisposition génétique à la maladie.L’exploration plus détaillée sur ces sites se poursuit.

Un contrat européen finance des recherches qui, soulignons-le, « valorise la Recherche française non seulement à l’échelle européenne, mais également à l’échelle mondiale puisque l’ensemble des données est disponible sur Internet ». Très récemment, il a été décidé que ces travaux de recherche seront effectués au sein de GENOPOLE, le site développé autour de GENETHON à EVRY;. Toujours dans ce projet de recherches, la collecte de 1600 familles touchées par la P.R. se poursuit (près de 800 sont déjà collectées).

Les autres sessions ont concerné les phénomènes inflammatoires. La composante inflammatoire de la Polyarthrite Rhumatoïde provoque les symptômes de la maladie.

Les différentes sujets de recherches soutenus par l’A.R.P. sur cette thématique sont essentiellement orientés vers la dissection des étapes de la migration des neutrophiles à travers l’endothélium vers la synoviale. De nouveaux modèles d’études sont proposés permettant l’étude « in vitro » de l’interaction des neutrophiles avec les cellules endothéliales. Certaines nouvelles fonctions des neutrophiles sont analysées comme le rôle de nouvelles phospholipases, de nouvelles protéases.

C’est donc en connaissant mieux les mécanismes moléculaires et cellulaires des différentes étapes de la réaction inflammatoire stéroïdiens et non stéroïdiens.

Quant aux nouvelles approches thérapeutiques, prenons l’exemple de la thérapie génique dans la polyarthrite rhumatoïdes : travail présenté par l’équipe du Pr. M.C BOISSIER, Laboratoire d’Immunopathologie de l’Université Paris Nord (Bobigny) et service de Rhumatologie du C.H.U. Avicenne (AP-HP).

Les traitements de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ne sont pas satisfaisants, peu efficaces ou suivis d’échappements. Dans ce contexte, la thérapie génique offre des avantages clefs :

• Elle permet l’administration prolongée d’une molécule anti-inflammatoire,
• Elle peut permettre d’agir sur le site enflammé,
• Elle peut, dans des systèmes élaborés, être régulée par le processus inflammatoire lui-même.

En France, grâce en partie à l’A.R.P. en rhumatologie, la P.R. est la maladie la plus étudiée en vue d’une thérapie génique.

Le gène administré est presque toujours celui d’une cytokine (ou d’un inhibiteur de cytokine). Le plus utilisé est celui de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (ou IL-1Ra). Sont également étudiés l’administration d’IL-4, d’IL-10 et d’IL-13 (pour les principales).

Ces cytokines sont administrées grâce à un vecteur. Les vecteurs étudiés sont des plasmides (ADN dit « au »), ou des virus(stratégie la plus étudiés), ou des cellules.

Le travail présenté cette année à l’A.R.P. en thérapie génique est effectué par les chercheurs qui sont les premiers rapportés un effet in vivo de la thérapie génique en utilisant un modèle expérimental animal d’arthrite. La stratégie est d’utiliser des cellules transfectées par un plasmide contenant le gène intéressant (celui de l’IL-4, par exemple), puis de greffer ces cellules à l’animal, qui devient ainsi protégé de la maladie articulaire.

La principale avancée, cette année, est la démonstration de la possibilité d’utiliser les fibroblastes cutanés comme cellules hôtes du gène : ces fibroblastes cutanés peuvent être transformés en cellules productrices d’IL à long terme, et être greffés à des animaux (greffes autologues) qui deviennent protégés de la polyarthrite.

En conclusion: ces journées montrent une progression scientifique permanente par des chercheurs et médecins très motivés par l‘intérêt que porte l‘A.R.P. à leur recherche pour appréhender les problèmes de la polyarthrite rhumatoïde.