Les maladies rhumatismales de l’enfant - Concept de maladie auto-immune

Association Kourir. Le Mont Dore, 12 octobre 2003

Pr Jean-Louis Stéphan

j.louis.stephan@chu-st-etienne.fr

Les principales maladies rhumatismales de l'enfant sont des maladies «inflammatoires» et «auto-immunes». Elles résultent d'un mauvais fonctionnement du système immunitaire, sur un terrain génétique prédisposant. Il s'agit peut-être pour certaines d'une réponse inappropriée du système immunitaire à un microbe offensif.

Qu'est-ce que la réponse inflammatoire ?

L'inflammation en général, est un mode de défense des individus, sélectionné par de nombreuses espèces animales, au cours de l'évolution, pour lutter contre un environnement hostile, fait de parasites, de virus et de bactéries. Lors de l'effraction accidentelle par des microbes de la peau, lorsque celle-ci est blessée, on assiste à un recrutement, une migration, de nombreuses cellules du système immunitaire qui vont tenter de circonscrire les envahisseurs, en particulier en sécrétant un certain nombre de substances très toxiques pour la bactérie, d'autres qui ont comme rôle de faire "rappliquer" et activer les macrophages, qui comme leur nom l'indique ont comme fonction essentielle celle d'ingurgiter et de détruire les microbes. Les différents produits sécrétés sont appelés des chimiokines, des cytokines, des prostaglandines, des dérivés de l'oxygène qui sont très réactifs, en particulier l'eau oxygénée (!) et bien d'autres...

Cette réponse inflammatoire qui s'accompagne d'une augmentation de la chaleur locale, de douleur, d'un aspect rouge de la peau, calor, dolor rubor… doit être limitée dans le temps et dans l'espace, car dans le cas contraire elle s'accompagne de dommages collatéraux, et les manifestations inflammatoires des rhumatismes peuvent être ainsi considérées comme la persistance ou l'exacerbation de la réaction inflammatoire. Ce premier concept est très important à comprendre car l'ensemble des molécules fabriquées par le système immunitaire est responsable de la réponse inflammatoire et la cible des principaux médicaments anti-inflammatoires utilisés aujourd'hui en thérapeutique humaine, mais ceux-ci n'agissent qu'en bout de chaîne.

Les facteurs déclenchants sont ignorés pour la plupart des maladies inflammatoires de l'enfant. Les nouvelles approches thérapeutiques des formes polyarticulaires sévères de l'arthrite idiopathique juvénile reposent sur la compréhension des mécanismes inflammatoires et en particulier les leurres de la molécule TNF (Enbrel® ) qui joue un rôle central dans ces dégâts collatéraux. Les corticoïdes sont très largement utilisés dans les maladies rhumatismales car ces médicaments bloquent de façon très puissante la production des molécules 'pro'-inflammatoires. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, ibuprofen et autres, aspirine, et les molécules les plus récentes VIOXX®, Mobic®. bloquent les enzymes qui sont impliquées dans la fabrication des prostaglandines que l'on vient de citer.

Quels sont les événements qui conduisent à cette réponse inflammatoire inappropriée ?

Y a-t-il un conflit immunitaire, et implication de microbes comme facteurs déclenchants, "starter" de la maladie ? Pourquoi la réponse n'est-elle pas limitée dans le temps et dans l'espace entraînant des dégâts parfois irréversibles sur les structures qui sont le théâtre du conflit :

les articulations, et tous les structures qui y sont rattachées : la synoviale, avec une fabrication excessive du liquide (épanchement intra-articulaire), les tendons, enflammés, douloureux, dont la fonction est gênée (enthésopathies), le cartilage qui rentre dans la composition de la surface articulaire, et qui, lésé, entraînera une moins bonne congruence de ces surfaces, avec blocage, raideur, douleur et enfin l'os, moins bien calcifié, plus fragile et dont la croissance sera perturbée.

Il apparaît à l'évidence que les maladies rhumatismales de l'enfant, les maladies inflammatoires en général, les arthrites idiopathiques juvéniles, le lupus systémique, les vascularites (sclérodermies, dermatomyosites) sont des maladies du système immunitaire.

Le système immunitaire est un SYSTEME complexe faisant intervenir une très large

population de cellules spécialisées, de "marques" différentes : les lymphocytes, les polynucléaires, les macrophages comme on l'a vu, qui patrouillent sans relâche, dans l'organisme, en quête d'agent agresseur, microbes, virus, ou de cellules ayant «perdu la tête» (cellules cancéreuses par exemple) ou encore de cellules vieillissantes moribondes, qu'ils ont la charge d'éliminer.

Ce système comporte également des substances normales sécrétées en permanence, pour assurer et compléter la même fonction, dont la liste donne le vertige aux étudiants de médecine et tout le monde connaît les anticorps, mais moins, le complément, les cytokines entre autres. Tout cela doit fonctionner en parfaite harmonie, les cellules doivent dialoguer en permanence, garder une fonction de reconnaissance intègre, bien distinguer "ce qui est à soi" de ce qui est la grippe, la rougeole, la varicelle ou le paludisme !

Pour peu que le système immunitaire soit détraqué, la survie de l'hôte est compromise : on distingue alors 2 types de situations.

-Les "déficits" immunitaires sont caractérisés par une absence ou une diminution importante du système immunitaire, le patient est en péril car il présente une susceptibilité accrue aux infections, c'est une lapalissade. Ces déficits immunitaires peuvent être des maladies génétiques, on parle de déficits immunitaires primitifs et certains de ces enfants sont si vulnérables qu'il faut les mettre dans une enceinte stérile (les bulles) pour les protéger ; les déficits immunitaires peuvent être "acquis", c'est bien le problème du SIDA, le virus entraînant une paralysie du système immunitaire. Les déficits immunitaires acquis les plus fréquents sont ceux qui sont liés à la thérapeutique humaine: les médicaments utilisés dans le domaine de la transplantation d'organes, et même en rhumatologie, corticoïdes, la cyclosporine, le cyclophosphamide sont tous des médicaments IMMUNOSUPPRESSEURS. On peut y opposer :

-les maladies "hyper immunes", ces maladies dans lequel le système immunitaire fonctionne "trop", il vaudrait mieux dire de façon inadéquate. Les maladies inflammatoires de l'enfant appartiennent à cette seconde catégorie.

Avant d'illustrer l'un des scénarios possibles impliqués dans ces maladies particulières, il est peut-être nécessaire de présenter les acteurs de la réponse immunitaire, ceux-là mêmes qui peuvent être impliqués dans la genèse des lésions des arthrites.

Les lymphocytes B, cellules qui circulent dans la lymphe, dans les ganglions, dans le sang, fabrique les fameux anticorps, ces molécules qui sont dessinées sous la forme de Y, 'taggent' les microbes ce qui permet leur meilleure digestion par les macrophages.

D'autres lymphocytes baptisés 'T' ont un rôle absolument essentiel en particulier contre les virus, certains détruisent les cellules infectées par le virus, c'est en effet la seule possibilité de l'organisme pour se débarrasser de ces microbes, supprimer purement et simplement la cellule hôte (on comprend maintenant pourquoi les enfants qui naissent sans ces lymphocytes, sont dans une situation de très grand danger vis-à-vis de tous les virus qui nous entourent et l'on sait qu'ils sont très nombreux), d'autres lymphocytes sont impliqués dans le contrôle de l'activité des autres cellules immunitaires. On conçoit que leur rôle soit très important, on pourrait imaginer le déroulement d'un match de coupe du monde sans les arbitres, tous les coups seraient permis sur le terrain… Dans les maladies rhumatismales, en quelque sorte, sur un "terrain" probablement particulier, tous les coups ou presque sont permis, les arbitres sont absents ou ont perdu le sens commun, les joueurs marquent des buts contre leur propre camp.

Plus sérieusement, la destruction des surfaces articulaires par les propres cellules du sujet, la rupture de tolérance vis-à-vis de ses propres constituants, l'infiltration de la synoviale par des cellules inflammatoires, la sécrétion inappropriée de substances toxiques font parler d'auto-immunité. L'auto-immunité c'est la rupture de tolérance vis-à-vis du soi, une réaction d'auto-agressivité. Les maladies rhumatismales inflammatoires de l'enfant sont des maladies auto-immunes.

Quels sont les événements qui conduisent à cette situation inappropriée ?

C'est là que les difficultés surgissent, car il existe une énorme boîte noire d'incompréhension, entre ce que l'on constate en bout de chaîne, et les facteurs déclenchants. La piste «infectieuse» est privilégiée mais ne saurait résumer à elle seule l'ensemble de la rhumatologie pédiatrique.

Le concept est le suivant :

C'est un microbe qui déclenche problème, la réaction immunitaire initiale chargée de débarrasser l'organisme contre ce pathogène est parfaitement normal et adaptée.

Malheureusement le microbe ressemble à ce qui fait partie de soi, c'est-à-dire la myriade de molécules, de substances, d’enzymes qui permettent le fonctionnement normal de la cellule, et dont une partie est toujours exprimée à la surface, de façon à ce que les cellules immunitaires, puissent être informées en temps réel en permanence, du caractère «normal», appartenant au soi, des cellules considérées.

Le schéma montre que microbes et antigènes faisant partie du soi sont présentés à la surface de la cellule par des molécules en forme de coupe de champagne au fond desquelles les petits bouts d'antigènes sont présentés. En cas de parenté antigénique, par une sorte de mimétisme moléculaire, les cellules tueuses se trompent alors, croyant reconnaître l'agent offensant alors que celui-ci est déjà parti, éliminé au cours des premières scènes de ce scénario. C'est la mort de la cellule normale, et l'amplification de cette auto agressivité, résultera dans la fabrication locale de substances toxiques l'on a déjà décrit.

Ce scénario est parfaitement opérationnel dans une maladie qui a quasiment disparu en France, le rhumatisme articulaire aigu. Cette maladie qui porte un « nom de rhumatisme », est en fait une maladie infectieuse, causée par une infection dans la gorge par une variété de streptocoque, une bactérie que l'on trouve chez bon nombre d'écoliers, très sensible à la pénicilline, et responsables d'angine. Il se trouve que les constituants de la paroi de ce microbe sont très proches sur le plan structural de certaines molécules que l'on trouve dans le muscle cardiaque, et dans les articulations. L'angine par un streptocoque peut se compliquer sur un terrain particulier (le rhumatisme articulaire aigu est la rançon du paupérisme et des conditions socio-économiques difficiles c'est une maladie des pays en voie de développement qui pose des énormes problèmes de santé publique) d'une atteinte articulaire et d'une atteinte cardiaque qui en fait toute la gravité.

L'infestation du tube digestif par certaines bactéries chez certains individus peut se compliquer d'arthrites dites réactionnelles selon le même mécanisme. Mais il faut bien avouer, bien que cette hypothèse soit très séduisante, dans la plupart des maladies rhumatismales elle ne reste qu'une hypothèse.

D'autre part, considérer que ces maladies inflammatoires ne seraient liées qu'à un microbe est par trop réducteur : la part de la génétique paraît fondamentale. La notion de terrain... Pour mieux comprendre cet aspect de la question, il faut savoir que les présentoirs d'antigènes à la surface des cellules, qui ont cette forme particulière, abritant les morceaux de microbe ou des morceaux du soi, les présentant en permanence au système immunitaire sont en fait des molécules bien connues du grand public : les fameux groupes HLA ou histocompatibilité, ou encore groupes tissulaires, ces groupes "sanguins" largement plus compliqués que les groupes A,B,O, et dans tout le monde sait qu'ils doivent être partagés, identiques, entre donneurs d'organes et receveurs, c'est eux qui conditionnent le rejet ou l'acceptation de la greffe. Ce qui est facile à comprendre puisque si ces molécules sont différentes, le receveur les reconnaîtra par son système immunitaire et déclenchera une réponse contre ce qu'il considéra comme étranger.

On peut imaginer aisément alors que ces molécules, sorte de carte génétique de l'individu, "présentent" 'plus ou moins bien' et que les molécules d'histocompatibilité influent grandement sur la qualité, la' quantité' de la réponse, la tolérance. C'est la part génétique de la réponse immunitaire et certains de ces groupes pourraient présenter, mieux que d'autres, des antigènes d'information ' microbienne' susceptibles de déclencher une réponse autoimmune. Chez le garçon, on décrit un groupe d'affections rhumatismales sous le terme de spondylarthropathie, caractérisées de façon très classique par des douleurs sur le trajet des tendons, le gonflement des doigts en saucisse, une atteinte de l'articulation sacro-iliaque : être porteur du groupe tissulaire B 27 que l'on a hérité de son père ou de sa mère constitue un facteur de risque et un critère diagnostique essentiel. Il y a d'autres exemples dans les arthrites juvéniles idiopathiques, comme les polyarthrites et les oligoarthrites de la fillette associée à une uvéite.

Quels sont les antigènes en cause, ces autos antigènes, la cible de la réaction "autoimmune" ? Ils sont multiples, très divers et appartiennent à l'appareil musculo-ligamentaire et articulaire, mais de façon plus inattendue, ces antigènes peuvent siéger dans l'œil : l'infiltration par les cellules inflammatoires de certaines " tuniques" de l'œil en particulier, la cornée, l'uvée antérieure (Iris, corps ciliaire) entraîne des dommages tissulaires très dangereux pour la fonction visuelle que l'on nomme "uvéite".

Ces antigènes peuvent appartenir à de très nombreuses cellules de l'organisme ce qui explique parfois le caractère "généralisé" à tous les organes de certaines maladies inflammatoires (maladie " systémique") et très grave comme le lupus.

Ces maladies de système, sont plus rares que les arthrites idiopathiques juvéniles : le lupus déjà cité, la dermatomyosite, la périartérite noueuse. La réaction inflammatoire est trouvée très fréquemment dans les petits vaisseaux de la peau et l'on ne s'étonnera pas alors que ces différentes maladies puissent présenter des signes qui appartiennent à la dermatologie: éruption du visage, nécrose de la peau etc. Le psoriasis est une maladie de la peau bien plus fréquente chez l'adulte que chez l'enfant. C'est une maladie auto-immune vraie, les lymphocytes T qui infiltrent la peau sont bien responsables des signes. Il existe une association entre psoriasis et rhumatisme en particulier chez le garçon (rhumatisme psoriasique), preuve indirecte, qu'il s'agit bien d'un dysfonctionnement immunitaire dans cette forme particulière de maladie.

Il y a d'autres maladies chez l'enfant que l'on baptise également auto-immunes; qui appartiennent à d'autres spécialités pédiatriques, certaines sont extrêmement fréquentes et heureusement transitoires et bénignes : il s'agit du purpura thrombopénique, les enfants qui en sont atteints accusent une baisse importante des plaquettes sanguines après une infection virale ("thrombopénie"), et que ces cellules sont impliquées dans la coagulation sanguine, ces enfants présentent des petites hémorragies, des taches pourpres sur la peau ("purpura"), des ecchymoses. L'enfant fabrique des anticorps contre ses propres plaquettes. Le diabète de l'enfant est le prototype de maladie auto-immune: les propres globules blancs de l'enfant détruisent les cellules du pancréas, celles-là même qui fabriquent l'insuline, une hormone absolument indispensable pour le métabolisme du sucre. La piste infectieuse de cette maladie terrible est aussi privilégiée sur des arguments indirects (caractère saisonnier, association parfois à des virus du tube digestif responsable des gastro-entérites). La part génétique de cette maladie est très importante: caractère parfois familial du diabète.

L'élucidation et la compréhension des mécanismes impliqués dans la réaction autoimmune devrait pouvoir dans l'avenir permettre une approche thérapeutique plus ciblée que celle des médicaments immunosuppresseurs " tous azimuts".

Un certain nombre de produits sont en cours de développement qui suscite un certain enthousiasme. Le rôle du TNF alpha, molécules impliquées dans la cascade de l'inflammation, a été mis en exergue. Deux produits ont été développés avec la capacité de bloquer l'action cellulaire de cette cytokine :

--l'éthanercept, Enbrel®, produit qui leurre le TNF. Cette molécule à une efficacité sur les symptômes spectaculaires dans les formes poly-articulaires, et bloque la progression des destructions ostéo-articulaires des rhumatismes inflammatoires les plus sévères. En rhumatologie pédiatrique, cette molécule a l'autorisation de mise sur le marché dans les arthrites juvéniles idiopathiques dans leur formes polyarticulaires réfractaires ou intolérantes au methotrexate. Des résultats préliminaires rapportés récemment suggèrent efficacité de l'Enbrel dans les spondylarthropathies juvéniles. (exposé du Pr David). -deux anticorps monoclonaux : le Rémicade® et L'Humira®. Ils sont actuellement utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde de l'adulte et aussi dans la spondylarthrite ankylosante pour le premier. Les progrès considérables qu'apportent ces nouvelles molécules qui ont une puissance anti-inflammatoire comparable aux corticoïdes sans présenter leurs effets délétères, en particulier sur la croissance, sont une véritable petite révolution en rhumatologie pédiatrique.

--d'autres anticorps sont en développement, chacun ayant pour cible une molécule de surface, ou une cytokine impliquée dans la réponse inflammatoire. Ils font l'objet aux Etats-Unis et en Europe d'essais thérapeutiques : anticorps anti-lymphocytes T., anticorps anti récepteur à l'interleukine deux, anticorps anti interféron gamma... L'Anakinra ® inhibe une autre cytokine, l'interleukine un, qui comme le TNF alpha joue un rôle important dans les mécanismes de la polyarthrite rhumatoïde. Ce produit a obtenu l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché, délivrée par les instances médicales de la CNAM). dans la polyarthrite rhumatoïde. Aucune donnée n'est encore disponible pour l'utilisation de ce produit dans l'arthrite idiopathique juvénile, mais le mode d'administration (sous-cutanée quotidienne avec fréquente réaction locale) rendra sans doute l’utilisation de ce médicament difficile chez l'enfant.

La greffe de moelle osseuse est proposée dans les maladies inflammatoires, mais dans des indications très exceptionnelles. Cette procédure se heurte encore à des problèmes de toxicité importante inacceptable pour ces enfants fragiles présentant une maladie chronique. Il s'agit d'une greffe avec un donneur (allogreffe), qui remplace les cellules immunitaires auto-agressives du receveur par les cellules normales compétentes, tolérantes, du receveur. Il peut s'agir aussi d'une autogreffe, ou l'enfant reçoit sa propre moelle osseuse, débarrassée après manipulation des cellules dangereuses, et après avoir bénéficié d'un traitement agressif par chimiothérapie et immunosuppresseurs. Cette deuxième procédure a eu quelques résultats très brillants dans des formes très graves d'arthrites juvéniles idiopathiques.

Toutes ces avancées sont quelques illustrations des fantastiques progrès de l'Immunologie ; l'essor spectaculaire des traitements des affections inflammatoires de l'adulte vient apporter de nouveaux outils thérapeutiques chez l'enfant.